大秦赋作为“大秦系列”收官之作，本剧以电影手法作序展开。张鲁一饰演的秦王慢慢走向高台，在独白中缓缓开启了故事的大幕。嬴异人逃跑与邯郸之战融合，开篇即用一场让人惊叹不已的战争戏牢牢抓住观众们的目光，也展示出这部古装剧的气质与风格。本剧的故事其实是比较耳熟能详的，但哪怕已经知道结局，依然会被一波三折的起伏吸引，这就是好作品的魅力。本剧并不满足于陈述旧事，更注重彰显秦始皇时期鲜明的秦人品格、历史精神，呈现先秦时代复杂丰富的文化氛围，让观众们不但能从荧屏上读到一段历史，更能从波澜起伏的情节、对历史的艺术再现中见到那个时代的格局和气象。
战国晚期，秦国一家独大。一代雄主秦昭襄王与继承帝位的秦孝文王陆续去世，秦国朝堂陡然出现嫡庶之争。大富商吕不韦阳谋篡国，扶植逃亡在外的公子嬴异人上位，长公子嬴傒恨别咸阳，政乱平定。秦国征伐六国，渐有统一天下之势，惟有与宿敌赵国之间的对战，败绩频仍，且将星凋零，民苦国累，秦赵结仇愈深。王子嬴政与母亲赵姬回到秦国过后，在仲父吕不韦的训教下，母后的关怀下，显现王者之尊。为了儿子的王位，赵姬与吕不韦携手，打压以华阳夫人为首的楚国派系势力。而嬴政用王弟成蟜之血，洗清通往帝位的道路。污秽内宫的嫪毐日益做大，且有篡国之念；嬴政利用吕不韦、宗室嬴傒，铁腕涤荡嫪毐之乱。平复，嬴政再无情驱赶母后赵姬，贬相国吕不韦。自此，嬴政揽政于手，主国于秦。